Mysterium é um jogo cooperativo de dedução ambientado nos anos 1920, onde um jogador assume o papel de um fantasma amnésico que tenta comunicar, por meio de visões ilustradas, como foi assassinado. Os outros jogadores são médiuns tentando interpretar essas visões para ajudar o fantasma a lembrar dos detalhes do crime: quem foi o culpado, onde aconteceu o assassinato e qual a arma usada.
O jogo ocorre em “horas” (turnos). O fantasma entrega aos médiuns cartas de visão, cheias de imagens oníricas, para que eles tentem identificar, primeiro, o suspeito correto dentre várias opções na mesa. Após cada rodada de deduções, o fantasma revela se os médiuns acertaram ou não. Quem acerta avança para descobrir o local, depois a arma; quem erra mantém suas cartas e recebe novas visões para tentar de novo.
Os médiuns podem usar tokens de clarividência para opinar sobre as suposições dos outros, ajudando a construir consenso. Se todos conseguirem identificar os três elementos do crime antes do fim da sétima hora, o fantasma recupera sua memória.
Na fase final, os médiuns agrupam as cartas suspeito, local e arma que descobriram, e o fantasma escolhe um grupo correto, embaralha três cartas de visão (uma para cada elemento), que são reveladas progressivamente conforme a pontuação de clarividência dos jogadores. Com base nisso, os médiuns votam para apontar o culpado.
Se a maioria concordar com o culpado correto, o mistério é resolvido e o fantasma pode finalmente descansar em paz. Caso contrário, a investigação falha e o mistério permanece aberto para uma nova tentativa.